La recherche sur le syndrome de Perry, expliquée

Principaux résultats

• Aucun traitement modificateur de la maladie approuvé ni essai actif d’un médicament modificateur propre au syndrome de Perry n’avait été identifié à la date limite de la revue.
• La polysomnographie et l’évaluation respiratoire sont mises en avant, car l’hypoventilation centrale peut être discrète, soudaine et mettre en jeu le pronostic vital.
• Les troubles moteurs, l’humeur, la nutrition, la déglutition, les symptômes autonomes et la respiration nécessitent des soins coordonnés et individualisés.
• L’article propose cinq stades cliniques et désigne TDP-43, l’épissage cryptique, la toxicité de l’ARN et le transport axonal comme futures cibles de recherche.

Limites importantes

En tant que revue narrative d’experts, elle ne constitue ni une recommandation thérapeutique ni un essai contrôlé. La plupart des données propres à la prise en charge du syndrome de Perry proviennent de rapports de cas et de petites séries, et les stades proposés ne sont toujours pas validés.

Pourquoi c’est important

C’est la source fournie la plus solide pour expliquer aux familles le contexte actuel des soins et distinguer les soins symptomatiques disponibles des pistes expérimentales.

Principaux résultats

• La TDP-43 phosphorylée anormale s’accumulait dans les deux régions examinées dans le syndrome de Perry, à des niveaux inférieurs à ceux de la DLFT mais supérieurs à ceux des témoins.
• Huit cibles d’ARN cryptiques ou « skiptic » sélectionnées étaient augmentées dans le noyau caudé ; seule UNC13A atteignait le seuil de significativité dans la substance noire.
• La protéine cryptique HDGFL2 était augmentée dans le noyau caudé, mais pas dans la substance noire.
• La composition cellulaire et l’abondance normale des transcrits expliquaient en partie, mais pas entièrement, la différence entre les régions.

Limites importantes

L’étude était post mortem et transversale, portait sur sept cerveaux de personnes atteintes du syndrome de Perry, examinait deux régions sur du tissu en masse et comportait des exclusions liées à la qualité de l’ARN. Elle ne comprenait ni groupe de réplication indépendant pour le syndrome de Perry, ni validation dans un liquide biologique, ni expérience thérapeutique.

Pourquoi c’est important

Elle renforce les données indiquant que la perte de fonction de TDP-43 joue un rôle dans le syndrome de Perry et identifie des biomarqueurs et cibles thérapeutiques possibles pour de futures recherches, mais pas des outils prêts à l’emploi clinique.

Principaux résultats

• Les tableaux variaient d’une insuffisance respiratoire constituant un événement précoce majeur à la dépression, au parkinsonisme, à la perte de poids, aux symptômes autonomes, aux troubles de la déglutition et aux troubles respiratoires nocturnes.
• Des manifestations respiratoires ont été rapportées dans 27 des 31 familles et une perte de poids dans 23, mais ni tous les symptômes ni une séquence fixe n’étaient présents chez chaque personne.
• La réponse à la lévodopa allait de limitée à notable, avec des fluctuations motrices et des dyskinésies dans certains rapports.
• L’autopsie étayait un tableau pallidonigral distinctif, avec des inclusions de TDP-43 dans les noyaux gris centraux et des régions du tronc cérébral.

Limites importantes

Les totaux constituaient un instantané historique de la littérature, et non une étude de prévalence. De nombreuses données provenaient de rapports rétrospectifs aux évaluations non homogènes, et les observations thérapeutiques n’étaient pas contrôlées.

Pourquoi c’est important

Elle montre pourquoi l’absence d’une manifestation ne doit pas automatiquement exclure le diagnostic et pourquoi les soins respiratoires, psychiatriques, génétiques, nutritionnels et moteurs doivent être coordonnés.

Principaux résultats

• De nombreux décès maternels d’origine respiratoire et une tante atteinte d’un syndrome de Perry confirmé génétiquement ont motivé l’analyse.
• La patiente était porteuse de DCTN1 c.233A>G (p.Y78C). L’oxymétrie nocturne n’a pas montré d’hypoventilation lors de cette évaluation.
• À six mois, McManus, Poke, Phillips et Asztely ont rapporté une amélioration des mouvements, de l’expression faciale, de l’humeur et du poids après une prise en charge individualisée des symptômes et de la nutrition.

Limites importantes

Il s’agissait d’une seule patiente avec un suivi court, sans groupe témoin, des résultats en partie subjectifs et un lien incertain avec un pedigree néo-zélandais déjà publié.

Pourquoi c’est important

Ce cas montre que des troubles de l’humeur et des symptômes autonomes peuvent précéder un trouble du mouvement reconnaissable, et qu’un résultat initial normal à l’oxymétrie nocturne ne supprime pas la nécessité d’un jugement clinique continu.

Principaux résultats

• GBA p.K198E a été identifiée chez trois participants colombiens atteints de la maladie de Parkinson (2,1 %) et un témoin colombien (1,7 %), sans porteur dans le groupe hispano-américain.
• Dans cette cohorte, la variation n’était pas associée de manière significative au risque de maladie de Parkinson, et les intervalles de confiance étaient très larges.
• Tipton, Soto-Beasley, Walton et leurs collègues ont demandé des études plus vastes représentant différentes régions et ascendances d’Amérique latine.

Limites importantes

L’échantillonnage était opportuniste, seuls quatre porteurs ont été identifiés, le groupe témoin était petit et une seule variation sélectionnée de GBA a été analysée.

Pourquoi c’est important

Sa pertinence est méthodologique : les résultats génétiques issus d’une population ou d’une région peuvent ne pas s’appliquer à une autre. Cette étude ne montre pas que GBA provoque, modifie, diagnostique ou traite le syndrome de Perry.

Principaux résultats

• Les manifestations classiques peuvent coexister avec des troubles du regard vertical, des chutes, des changements frontaux du comportement ou de la cognition, des symptômes autonomes et des tableaux ressemblant à une PSP ou à une DFT.
• Les modifications associées au syndrome de Perry se regroupent dans la région de liaison aux microtubules CAP-Gly de la dynactine ou à proximité, mais des variations de DCTN1 situées ailleurs peuvent produire d’autres maladies neurologiques.
• L’anatomopathologie cérébrale est centrée sur la substance noire et les modifications de TDP-43 dans les noyaux gris centraux ou le tronc cérébral, plutôt que sur le tableau typique de corps de Lewy de la maladie de Parkinson.
• Aucun aspect spécifique à l’IRM n’identifie de manière fiable le syndrome de Perry, et des tableaux ressemblant au syndrome de Perry peuvent avoir d’autres causes génétiques.

Limites importantes

Le nombre de familles et les estimations de l’histoire naturelle reflètent la littérature disponible en 2017. Le recrutement favorisait les familles atteintes, le niveau de preuve concernant les variations était variable et les statistiques ne permettent pas d’estimer la pénétrance ou l’évolution d’un porteur donné.

Pourquoi c’est important

Cette revue appuie une interprétation prudente des variations : un résultat DCTN1, sa localisation et sa classification, sa ségrégation familiale et le tableau clinique de la personne doivent être évalués ensemble.

Principaux résultats

• L’immunoréactivité à l’orexine était significativement plus faible dans les groupes syndrome de Perry et atrophie multisystématisée que chez les témoins.
• Les trois cerveaux de personnes atteintes du syndrome de Perry présentaient des lésions TDP-43 dans la région échantillonnée. Dans l’analyse groupée des cas de syndrome de Perry et de FTLD-MND, l’association entre l’orexine et le score TDP-43 n’a pas atteint le seuil de significativité statistique.
• Deux des trois cas de syndrome de Perry présentaient une apnée du sommeil confirmée par polysomnographie.

Limites importantes

Seuls trois cerveaux de personnes atteintes du syndrome de Perry ont été étudiés. Les antécédents de sommeil étaient rétrospectifs et incomplets, l’hypothalamus latéral producteur d’orexine n’était pas disponible et la méthode d’échantillonnage ne permettait pas une quantification stéréologique de l’ensemble de la région.

Pourquoi c’est important

Cette étude offre une piste biologique pour de futures recherches sur le sommeil et l’éveil, mais elle n’établit ni test de l’orexine, ni voie causale, ni traitement ciblant l’orexine pour le syndrome de Perry.

Principaux résultats

• La famille néo-zélandaise était porteuse de DCTN1 p.Y78C ; les familles des États-Unis et de Colombie étaient porteuses de p.G71R.
• Les trois cas index présentaient le tableau caractéristique associant mouvements, humeur, poids et respiration, tandis que la réponse dopaminergique était partielle chez les deux personnes traitées.
• Les deux variations réduisaient la liaison de p150Glued aux microtubules dans des tests sur des cellules surexprimant la protéine, ce qui étayait leur caractère pathogène.
• L’insuffisance respiratoire était à l’origine de la plupart des décès rapportés ; le résultat de la stimulation diaphragmatique du cas index colombien a été suivi pendant deux ans et demi.

Limites importantes

Il s’agissait d’une série observationnelle de trois cas index, comportant des informations familiales rétrospectives, des soins non randomisés, une seule personne ayant reçu une stimulation et des tests fonctionnels réalisés sur des cellules HEK293E modifiées plutôt que sur des neurones de patients. La plupart des autres proches signalés comme atteints l’ont été sur la base de l’histoire familiale et n’ont pas reçu de confirmation génétique individuelle.

Pourquoi c’est important

Cette étude a contribué à établir la répartition mondiale de la maladie, l’importance de l’évaluation respiratoire et les données fonctionnelles concernant deux variations de DCTN1 associées à la maladie.

Principaux résultats

• La première famille a été décrite en 1975, puis un consortium international a réuni des données cliniques et de l’ADN de familles originaires de plusieurs pays.
• L’étude de découverte de 2009 a examiné huit familles et identifié cinq substitutions dans la région CAP-Gly : G71R, G71E, G71A, T72P et Q74P.
• Les variations rapportées étaient absentes chez 949 témoins non apparentés et 475 autres cas index de parkinsonisme familial.
• Les travaux en laboratoire ont montré une réduction de la liaison aux microtubules et une modification de la répartition de la dynactine, étayant un mécanisme pathologique impliquant le transport intracellulaire.

Limites importantes

Le nombre de cas, les pourcentages par pays, les mentions de médicaments et l’ancien cadre diagnostique de ce cours sont datés et ne doivent pas servir de recommandations actuelles. La notice liée correspond à l’article de découverte de 2009 intégré au dossier, et non au cours lui-même.

Pourquoi c’est important

Ce dossier préserve l’histoire de la collaboration internationale et de la découverte génétique qui a rendu possibles la confirmation moléculaire et la recherche familiale moderne.