Badania nad zespołem Perry’ego, wyjaśnione

Najważniejsze ustalenia

• Do daty granicznej przeglądu nie zidentyfikowano zatwierdzonego leczenia modyfikującego przebieg choroby ani aktywnego badania leku modyfikującego przebieg choroby, swoistego dla zespołu Perry’ego.
• Podkreślono znaczenie polisomnografii i oceny oddechowej, ponieważ hipowentylacja ośrodkowa może być dyskretna, wystąpić nagle i zagrażać życiu.
• Zaburzenia ruchowe i nastroju, odżywianie, połykanie, objawy autonomiczne oraz oddychanie wymagają skoordynowanej, zindywidualizowanej opieki.
• W artykule zaproponowano pięć stadiów klinicznych oraz wskazano TDP-43, kryptyczne składanie RNA, toksyczność RNA i transport aksonalny jako przyszłe cele badań.

Ważne ograniczenia

Jako narracyjny przegląd ekspercki nie stanowi on ani wytycznych leczenia, ani badania kontrolowanego. Większość dowodów dotyczących postępowania swoistego dla zespołu Perry’ego pochodzi z opisów przypadków i małych serii, a proponowane stadia nadal nie zostały zwalidowane.

Dlaczego to ma znaczenie

To najsilniejsze z przekazanych źródeł do przedstawienia rodzinom aktualnego kontekstu opieki oraz oddzielenia dostępnej opieki objawowej od pomysłów eksperymentalnych.

Najważniejsze ustalenia

• Nieprawidłowe ufosforylowane TDP-43 gromadziło się w obu badanych obszarach w zespole Perry’ego, na poziomie niższym niż w FTLD, lecz wyższym niż w grupie kontrolnej.
• W jądrze ogoniastym podwyższonych było osiem wybranych kryptycznych lub „skiptic” celów RNA; w istocie czarnej istotność statystyczną osiągnęła tylko UNC13A.
• Poziom kryptycznego białka HDGFL2 był podwyższony w jądrze ogoniastym, ale nie w istocie czarnej.
• Skład komórkowy i prawidłowa obfitość transkryptów częściowo, ale nie w pełni, wyjaśniały różnicę między obszarami.

Ważne ograniczenia

Badanie miało charakter pośmiertny i przekrojowy, obejmowało mózgi siedmiu osób z zespołem Perry’ego, analizowało dwa obszary w homogenacie tkankowym i uwzględniało wykluczenia z powodu jakości RNA. Nie było niezależnej grupy replikacyjnej zespołu Perry’ego, walidacji w płynach ustrojowych ani eksperymentu terapeutycznego.

Dlaczego to ma znaczenie

Badanie wzmacnia dowody, że utrata funkcji TDP-43 ma znaczenie w zespole Perry’ego, oraz wskazuje potencjalne biomarkery i cele terapeutyczne do przyszłych badań. Nie są to jednak narzędzia gotowe do zastosowania klinicznego.

Najważniejsze ustalenia

• Obraz choroby był zróżnicowany, od niewydolności oddechowej jako ważnego wczesnego zdarzenia po depresję, parkinsonizm, utratę masy ciała, objawy autonomiczne, trudności w połykaniu i nocne zaburzenia oddychania.
• Objawy oddechowe zgłaszano w 27 z 31 rodzin, a utratę masy ciała w 23, jednak ani wszystkie objawy, ani ich stała kolejność nie występowały u każdej osoby.
• Odpowiedź na lewodopę wahała się od ograniczonej do wyraźnej; w części doniesień występowały fluktuacje ruchowe i dyskinezy.
• Badanie pośmiertne potwierdziło charakterystyczny wzorzec zmian obejmujący gałkę bladą i istotę czarną, z wtrętami TDP-43 w jądrach podstawy i obszarach pnia mózgu.

Ważne ograniczenia

Podane liczby były historycznym obrazem piśmiennictwa, a nie badaniem częstości występowania. Wiele danych pochodziło z retrospektywnych opisów, w których stosowano niespójne oceny, a obserwacje dotyczące leczenia były niekontrolowane.

Dlaczego to ma znaczenie

Badanie pokazuje, dlaczego brak jednej cechy nie powinien automatycznie wykluczać rozpoznania oraz dlaczego opieka oddechowa, psychiatryczna, genetyczna, żywieniowa i ruchowa musi być skoordynowana.

Najważniejsze ustalenia

• Do wykonania badania skłoniły liczne zgony z przyczyn oddechowych w rodzinie ze strony matki oraz ciotka z genetycznie potwierdzonym zespołem Perry’ego.
• Pacjentka miała wariant DCTN1 c.233A>G (p.Y78C). Podczas tej oceny nocna pulsoksymetria nie wykazała hipowentylacji.
• Po sześciu miesiącach McManus, Poke, Phillips i Asztely opisali poprawę ruchu, mimiki twarzy, nastroju i masy ciała po zindywidualizowanym leczeniu objawowym i żywieniowym.

Ważne ograniczenia

Była to jedna pacjentka z krótkim okresem obserwacji, bez grupy kontrolnej, z częściowo subiektywnymi wynikami i niepewnym związkiem z wcześniej opisaną nowozelandzką rodziną.

Dlaczego to ma znaczenie

Przypadek pokazuje, że objawy nastroju i autonomiczne mogą wyprzedzać rozpoznawalne zaburzenie ruchowe oraz że prawidłowy wczesny wynik nocnej pulsoksymetrii nie znosi potrzeby dalszej oceny klinicznej.

Najważniejsze ustalenia

• GBA p.K198E wykryto u trzech kolumbijskich uczestników z chorobą Parkinsona (2,1%) i jednej kolumbijskiej osoby z grupy kontrolnej (1,7%); w grupie latynoamerykańskiej nie stwierdzono nosicieli.
• W tej kohorcie wariant nie był istotnie związany z ryzykiem choroby Parkinsona, a przedziały ufności były bardzo szerokie.
• Tipton, Soto-Beasley, Walton i ich współpracownicy wskazali potrzebę większych badań reprezentujących różne regiony i grupy pochodzenia w Ameryce Łacińskiej.

Ważne ograniczenia

Dobór próby był dogodnościowy, wykryto tylko czterech nosicieli, grupa kontrolna była mała i badano tylko jeden wybrany wariant GBA.

Dlaczego to ma znaczenie

Znaczenie artykułu jest metodologiczne: wyniki genetyczne z jednej populacji lub regionu mogą nie odnosić się do innej. Badanie nie pokazuje, że GBA powoduje, modyfikuje, diagnozuje lub leczy zespół Perry’ego.

Najważniejsze ustalenia

• Klasycznym cechom mogą towarzyszyć zaburzenia pionowych ruchów gałek ocznych, upadki, zmiany zachowania lub funkcji poznawczych związane z płatami czołowymi, objawy autonomiczne oraz obrazy przypominające PSP lub FTD.
• Zmiany związane z zespołem Perry’ego skupiają się w obrębie lub w pobliżu wiążącego mikrotubule regionu CAP-Gly dynaktyny, natomiast warianty DCTN1 w innych miejscach mogą powodować odmienne choroby neurologiczne.
• Zmiany patologiczne mózgu koncentrują się w istocie czarnej oraz obejmują TDP-43 w jądrach podstawy lub pniu mózgu, zamiast typowych dla choroby Parkinsona ciał Lewy’ego.
• Nie ma swoistego wzorca MRI, który niezawodnie rozpoznawałby zespół Perry’ego, a obrazy przypominające ten zespół mogą mieć inne przyczyny genetyczne.

Ważne ograniczenia

Liczby rodzin i szacunki historii naturalnej odzwierciedlają literaturę dostępną w 2017 roku. Sposób identyfikacji przypadków faworyzował rodziny dotknięte chorobą, siła dowodów dotyczących wariantów była zróżnicowana, a statystyki nie pozwalają oszacować penetracji ani przebiegu u konkretnego nosiciela.

Dlaczego to ma znaczenie

Przegląd przemawia za ostrożną interpretacją wariantu: wynik DCTN1, jego położenie i klasyfikację, segregację w rodzinie oraz obraz kliniczny danej osoby trzeba oceniać łącznie.

Najważniejsze ustalenia

• Immunoreaktywność oreksyny była istotnie niższa w grupach z zespołem Perry’ego i zanikiem wieloukładowym niż w grupie kontrolnej.
• We wszystkich trzech mózgach osób z zespołem Perry’ego stwierdzono zmiany TDP-43 w badanym obszarze. W łącznej analizie przypadków zespołu Perry’ego i FTLD-MND zależność między oreksyną a oceną TDP-43 nie osiągnęła istotności statystycznej.
• U dwóch z trzech osób z zespołem Perry’ego polisomnografia potwierdziła bezdech senny.

Ważne ograniczenia

Zbadano tylko trzy mózgi osób z zespołem Perry’ego. Dane dotyczące snu były retrospektywne i niepełne, boczne podwzgórze wytwarzające oreksynę nie było dostępne, a metoda pobierania próbek nie pozwalała na stereologiczną ocenę ilościową całego obszaru.

Dlaczego to ma znaczenie

Badanie dostarcza biologicznej wskazówki dla przyszłych badań snu i czuwania, ale nie ustanawia badania poziomu oreksyny, związku przyczynowego ani terapii ukierunkowanej na oreksynę w zespole Perry’ego.

Najważniejsze ustalenia

• Rodzina z Nowej Zelandii miała wariant DCTN1 p.Y78C, a rodziny ze Stanów Zjednoczonych i Kolumbii miały wariant p.G71R.
• U wszystkich trojga probandów występował charakterystyczny wzorzec zaburzeń ruchu, nastroju, masy ciała i oddychania, natomiast odpowiedź dopaminergiczna była częściowa u dwojga leczonych probandów.
• Oba warianty zmniejszały wiązanie p150Glued z mikrotubulami w badaniach na komórkach z nadekspresją, co przemawiało za ich patogennością.
• Niewydolność oddechowa była przyczyną większości opisanych zgonów; wynik stymulacji przepony u kolumbijskiej probandki obserwowano przez dwa i pół roku.

Ważne ograniczenia

Była to obserwacyjna seria obejmująca troje probandów, z retrospektywnymi informacjami rodzinnymi, nierandomizowaną opieką, jedną osobą poddaną stymulacji oraz testami funkcjonalnymi w zmodyfikowanych komórkach HEK293E zamiast w neuronach pacjentów. Większość pozostałych krewnych z opisywanymi objawami zgłoszono na podstawie wywiadu rodzinnego, a nie potwierdzono genetycznie u każdej osoby.

Dlaczego to ma znaczenie

Badanie pomogło wykazać globalne występowanie choroby, znaczenie oceny oddechowej oraz funkcjonalne dowody dotyczące dwóch wariantów DCTN1 związanych z chorobą.

Najważniejsze ustalenia

• Pierwszą rodzinę opisano w 1975 roku, a później międzynarodowe konsorcjum zgromadziło dane kliniczne i DNA rodzin z kilku krajów.
• W badaniu odkrywczym z 2009 roku przeanalizowano osiem rodzin i zidentyfikowano pięć substytucji w regionie CAP-Gly: G71R, G71E, G71A, T72P i Q74P.
• Opisanych wariantów nie stwierdzono u 949 niespokrewnionych osób z grupy kontrolnej ani u 475 dodatkowych probandów z rodzinnym parkinsonizmem.
• Badania laboratoryjne wykazały słabsze wiązanie z mikrotubulami i zmienione rozmieszczenie dynaktyny, co przemawia za mechanizmem choroby związanym z transportem wewnątrzkomórkowym.

Ważne ograniczenia

Liczby przypadków, odsetki według krajów, informacje o lekach i starsze ramy diagnostyczne przedstawione w wykładzie są nieaktualne i nie powinny służyć jako bieżące zalecenia. Powiązany rekord dotyczy osadzonej publikacji odkrywczej z 2009 roku, a nie samego wykładu.

Dlaczego to ma znaczenie

Materiał zachowuje historię międzynarodowej współpracy i odkrycia genetycznego, które umożliwiło potwierdzanie molekularne oraz współczesne badania rodzin.